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遺伝子診療・分子生物学研究班

代表　林孝彰

遺伝性網脈絡膜疾患の中で最も頻度の高い網膜色素変性症は、現在我が国において中途失明の上位に位置し、根本的治療法は研究段階であります。しかし、我々は遺伝子レベルの解析結果の蓄積による病因の究明が治療法確立への糸口の一つであると考えています。視覚外来、網膜変性症外来を受診した患者様に加え、多因子網膜疾患（加齢黄斑変性など）に対して遺伝子解析を行い、原因究明や確実な臨床診断だけでなく将来のオーダーメード治療に貢献すること、また、得られた結果からより詳細な疾患の情報および遺伝子カウンセリングを提供できることを研究目標としている。

厚生労働省が推奨しているヒトゲノム倫理指針に沿って作成され、東京慈恵会医科大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査会で受理された内容に従いインフォームド・コンセントを得て、対象者より試料を採取している。特に遺伝性網膜疾患に関しては、眼底検査、蛍光眼底造影検査、走査レーザー検眼鏡検査、光干渉断層検査 （optical coherence tomography, OCT）、精密色覚検査、ゴールドマン視野検査、ハンフリー視野検査、分光感度測定検査、全視野刺激（Ganzfeld型）網膜電図検査 （electroretinography, ERG）、多局所網膜電図検査 （multifocal ERG）、カラー刺激網膜電図検査、眼球電図検査 （electro-oculography, EOG）、視覚誘発電位 （visual evoked potentials, VEP） 検査により、総合的に正確な臨床診断を行っている。先天停止性夜盲、小口病、白点状眼底（眼底白点症）、コロイデレミア、脳回転状脈絡膜萎縮、S錐体増強症候群、杆体1色覚、家族性ドルーゼン、Stargardt病、Best病、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）、若年網膜分離症、眼白子症、先天色覚異常、常染色体優性遺伝視神経萎縮、Leber遺伝性視神経症（LHON）、クリスタリン網膜症、網膜色素線条、脊髄小脳変性症7型、一部の網膜色素変性に対して遺伝子診断を行っている。国内外の研究施設との共同研究も積極的に行っている。遺伝性疾患・遺伝形式と原因遺伝子の関係を以下の表に示す。

疾患名 遺伝形式 原因遺伝子
先天停止性夜盲 常優 GNAT1, PDE6
常劣 GRM6
X連鎖 CACNA1F, NYX
小口病 常劣 SAG, GRK1 （RHOK）
白点状眼底 （眼底白点症） 常劣 RDH5
白点状網膜症 （白点状網膜炎） 常劣 RLBP1
コロイデレミア X連鎖 REP-1 (CHM）
脳回状網脈絡膜萎縮 常劣 OAT
S錐体増強症候群 常劣 NR2E3
S錐体1色覚 X連鎖 RCP, GCP
杆体1色覚 常劣 CNGA3, CNGB3, GNAT2
1型色覚異常 X連鎖 RCP （L opsin gene）
2型色覚異常 X連鎖 GCP （M opsin gene）
3型色覚異常 常優 BCP （S opsin gene）
家族性ドルーゼン 常優 EFEMP1
Stargardt病 常劣 ABCA4 （ABCR）
Best病 常優 VMD2
家族性滲出性硝子体網膜症 常優 LRP5, FZD4
Norrie病 X連鎖 NDP
若年網膜分離症 X連鎖 RS1 （XLRS）
Wagner症候群 常優 CSPG2
Stickler症候群 常優 COL2A1, COL11A1, COL11A2
眼白子症 X連鎖 OA1
眼皮膚白皮症 常劣 OCA1, OCA2
常染色体優性視神経萎縮 常優 OPA1
Leber遺伝性視神経症 （LHON） 母系遺伝 MTND1, MTND4, MTND6
クリスタリン網膜症 常劣 CYP4V2
網膜色素線条 常劣 ABCC6
脊髄小脳変性症7型 常優 SCA7
網膜色素変性 常優 PRPE3, RHO, RDS, RP9, IMPDH1, RP1, ROM1, NRL, PRPF8, CA4, PRPF31, CRX
常劣 ABCA4, RPE65, CRB1, CERKL, CNGA1, SAG, RHO, PDE6B, LRAT, PDE6A, TULP1, RGR, NRL, RLBP1, CNGB1
X連鎖 RPGR, RP2
錐体ジストロフィ 常優 PDE6B, GUCA1A, RIMS1, GUCY2D, CRX
常劣 ABCA4
X連鎖 RPGR
Leber先天盲 常劣 RPE65, LRAT, GUCY2D, CRX, RDH12, CRB1, TULP1, AIPL1, RPGRIP1

1. 網膜疾患関連の著書・論文

  • 西本文俊, 林孝彰, 神野英生, 神前賢一, 酒井勉, 渡辺朗, 常岡寛. 光線力学的療法後に大量網膜下出血をきたしたポリープ状脈絡膜血管症の2症例. 眼科臨床紀要 （投稿中）
  • 正井晶子, 林孝彰, 竹内智一, 月花環, 酒井勉, 渡辺朗, 常岡寛. 網膜静脈分枝閉塞症に続発した黄斑浮腫に対するベバシズマブ （アバスチン®） 硝子体内注後8か月間経過を追えた1例. 臨床眼科 （投稿中）
  • 中島未央, 林孝彰, 神野英生, 酒井勉, 渡辺朗, 常岡寛. クエン酸シルデナフィル（バイアグラ®）過剰服用後に変視症を自覚したポリープ状脈絡膜血管症の1例. 臨床眼科 （印刷中）
  • 林孝彰. 10章. 遺伝性疾患. 遺伝性網膜疾患の遺伝カウンセリング. 樋田哲夫, 江口秀一郎 編集.「眼科診療のコツと落とし穴シリーズ」3巻『眼科検査・診断のコツと落とし穴』, 東京, 中山書店 （印刷中）
  • Hayashi T, Gekka T, Takeuchi T, Goto-Omoto S, Kitahara K. ： A novel homozygous GRK1 mutation （P391H） in two siblings with Oguchi disease with markedly reduced cone responses. Ophthalmology 2007 ； 114 ： 134-141.
  • Hayashi T, Takeuchi T, Gekka T, Kitahara K.： Dominant optic atrophy in a Japanese family with OPA1 frameshift mutation （V942fsX966）. European Journal of Ophthalmology 2007 ； 17 ： 253-258.
  • Hayashi T, Takeuchi T, Gekka T, Kubo A, Nakano T, Tsuneoka H. Improvement of S-cone mediated visual fields and rod function after correction of vitamin A defi ciency. Acta Ophthalmologica Scandinavica2007 ； 85 ： s240, 97.
  • 林孝彰.「全身疾患と眼」第3章 代謝異常 ： ビタミンA欠乏症. 臨床眼科2007 ； 61 ： 65-69.
  • 林孝彰.「全身疾患と眼」第2章 遺伝性疾患 ： 遺伝性眼疾患の遺伝形式. 臨床眼科2007 ； 61 ： 32-39.
  • 林孝彰. 第60回日本臨床眼科学会印象記「遺伝子 （2）」. 眼科 2007 ； 49 ： 553-555.
  • 林孝彰. [第22章 検査総論] [6] 網膜機能・電気生理学的検査・光覚検査. 田野保雄, 樋田哲夫 編集. 今日の眼疾患治療指針 第2版, 東京, 医学書院 2007 pp. 751-752.
  • 林孝彰. [第22章 検査総論] [6] 網膜機能・電気生理学的検査・Purkinje 内視鏡検査 （Blue field entoptoscope）. 田野保雄, 樋田哲夫 編集. 今日の眼疾患治療指針 第2版, 東京, 医学書院 2007 pp. 752-753.
  • Hayashi T, Goto-Omoto S, Takeuchi T, Gekka T, Ueoka Y, Kitahara K. Compound heterozygous RDH5 mutations in familial fleck retina with night blindness. Acta Ophthalmologica Scandinavica2006 ； 84 ： 254-258.
  • Goto-Omoto S, Hayashi T, Gekka T, Kubo A, Takeuchi T, Kitahara K. ： Compound heterozygous CNGA3 mutations （R436W, L633P） in a Japanese patient with congenital achromatopsia. Visual Neuroscience 2006 ； 23 ： 395-402.
  • Rocha de Sousa a, Hayashi T, Brandao E, Gomes N, Penas S, Marques CJ, Takeuchi T, Falcao-Reis F. A novel homozygous NR2E3 mutation in a patient with enhanced S-cone syndrome. Acta Ophthalmologica Scandinavica2006 ； 84 ： s239, 115.
  • 林孝彰. 遺伝性網膜疾患のトピックス ： 錐体機能不全を伴う停在性網膜疾患. 眼科 2006 ； 48 ： 1687-1698.
  • 林孝彰. 遺伝性網膜疾患のトピックス ： Enhanced S-cone syndrome. 眼科 2006 ； 48 ： 1629-1638.
  • 林孝彰. VII 視路疾患に関連する全身検査の診かた： 遺伝子検査 –Gene／Genetic testing–. 眼科 2006 ； 48 ： 1563-1572.
  • 林孝彰, 大橋十也, 北原健二. X連鎖副腎白質ジストロフィ–眼科医の立場から–. 眼科 2006 ； 48 ： 937-941.
  • 高濱倫子, 敷島敬悟, 林孝彰, 南部典彦. 血清ビタミンCおよびE値の低下がみられたイールズ病の1例. 日本眼科紀要 2006 ； 57 ： 147-151.
  • 関口恵理香, 林孝彰, 敷島敬悟, 南部典彦, 高濱倫子, 小笠原幹英. 早期治療が奏功したペニシリン耐性およびニューキノロン耐性淋菌性角結膜炎の1例. 眼科臨床医報 2006 ； 100 ： 951-954.
  • 林孝彰. チャプター16. 網膜変性疾患と網膜ジストロフィ. 北原健二 編集. スパルトン臨床眼科学カラーアトラス. 東京, エルゼビア・ジャパン株式会社 2006 pp. 511-559.
  • Hayashi T, Huang J, Deeb SS. Expression of Rinx／Vsx1 during postnatal eye development in cone-bipolar, differentiating ganglion, and lens fiber cells. Japanese Journal of Ophthalmology 2005 ； 49 ： 93-105.
  • Hayashi T, Gekka T, Omoto S, Takeuchi T, Kitahara K. Dominant optic atrophy caused by a novel OPA1 splice site mutation （IVS20+1G>A） associated with intron retention. Ophthalmic Research 2005 ； 37 ： 214-224.
  • Hayashi T, Kitahara K. Optical coherence tomography in enhanced S-cone syndrome： large macular retinoschisis with disorganized retinal lamination. European Journal of Ophthalmology 2005 ； 15 ： 643-646.
  • Hayashi T, Gekka T, Goto-Omoto S, Takeuchi T, Kubo A, Kitahara K.Novel NR2E3 mutations （R104Q, R334G） associated with a mild form of enhanced S-cone syndrome demonstrate compound heterozygosity. Ophthalmology 2005 ； 112 ： 2115-2122.
  • Gekka T, Hayashi T, Takeuchi T, Goto-Omoto S, Kitahara K. CYP4V2 mutations in two Japanese patients with Bietti's crystalline dystrophy. Ophthalmic Research 2005 ； 37 ： 262-269.
  • 林孝彰. 加齢黄斑変性の原因遺伝子の発見. 日本の眼科 2005 ； 76： 793-794.
  • 田中格, 林孝彰, 敷島敬悟, 南部典彦, 高濱倫子, 飯野弘之. 早期治療が奏効したメチシリン耐性黄色ブドウ球菌による眼瞼膿瘍の1例. 眼科臨床医報 2005 ； 99 ： 18-21.
  • Hayashi T, Kozaki K, Kitahara K, Kubo A, Nishio Y, Omoto S, et al. Clinical heterogeneity between two Japanese siblings with congenital achromatopsia. Visual Neuroscience 2004 ； 21 ： 413-420.
  • Hayashi T, Omoto S, Takeuchi T, Kozaki K, Ueoka Y, Kitahara K. Four Japanese male patients with juvenile retinoschisis： only three have mutations in the RS1 gene. American Journal of Ophthalmology 2004 ； 138 ： 788-798.
  • Young TL, Deeb SS, Ronan SM, Dewan AT, Alvear AB, Hayashi T et al. X-linked cone dysfunction associated with high myopia. Archives of Ophthalmology 2004 ； 122 ： 897-908.
  • Omoto S, Hayashi T, Kitahara K, Takeuchi T, Ueoka Y. Autosomal dominant familial exudative vitreoretinopathy in two Japanese families with FZD4 mutations （H69Y and C181R）. Ophthalmic Genetics 2004 25： 81-90.
  • Nakamura Y, Hayashi T, Kozaki K, Kubo A, Omoto S, Watanabe A, et al. Enhanced S-cone syndrome in a Japanese family with a nonsense NR2E3 mutation （Q350X）. Acta OphthalmologicaScandinavica 2004 ； 82 ： 616-622.
  • 林孝彰. VSX1遺伝子の不思議. あたらしい眼科 2004 ； 21 ： 1663-1665.
  • 林孝彰. 新規ホメオボックス遺伝子 （RINX） の網膜特異的発現 -視物質遺伝子の発現調節機構の解析-.上原記念生命科学財団研究報告集 2001 ； 15 ： 454-457.
  • 竹内智一, 林孝彰, 増田洋一郎, 並木美夏, 浦島容子, 田中雄一郎 ほか. 視力低下によって発見された再生不良性貧血 （重症型） の一例. 青戸メディカルジャーナル 2001 ； 3 ： 47-53.
  • 林孝彰. 網膜色素変性症の遺伝子研究の現状、遺伝子治療への展望. JRPS ニュースレター 2001 ； 15 ： 21-24.
  • Hayashi T, Huang J, Deeb SS. RINX （VSX1）, a novel homeobox gene expressed in the inner nuclear layer of the adult retina. Genomics 2000 ； 67 ： 128-139.
  • Hayashi T, Matsufuji S, Hayashi S. Characterization of the human antizyme gene. Gene 1997 ； 203 ： 131-139.
  • Koguchi K, Kobayashi S, Hayashi T, Matsufuji S, Murakami Y, Hayashi S. Cloning and sequencing of a human cDNA encoding ornithine decarboxylase antizyme inhibitor. Biochim Biophys Acta 1997 ； 1353 ： 209-216.
  • 林孝彰. インターネットを利用した遺伝子情報の登録、入手方法. 眼科 1997 ； 39 ： 1643-1648.
  • Matsufuji S, Inazawa J, Hayashi T, Miyazaki Y, Ichiba T, Furusaka A et al. Assignment of the human antizyme gene （OAZ） to chromosome 19p13.3 by fluorescence in situ hybridization. Genomics 1996 ； 38 ： 102-104.

2. 色覚異常関連の著書・論文

  • 宮崎かづき, 柏田てい子, 林孝彰, 北川貴明, 久保朗子, 西尾佳晃, 北原健二, 常岡寛. 異常3色覚者におけるWaggoner Hardy-Rand-Rittler色覚検査表の有用性について.
    日本視能訓練士協会誌 2008 （投稿中）
  • 宮崎かづき, 柏田てい子, 林孝彰, 北川貴明, 久保朗子, 浦島充佳, 北原健二, 常岡寛. 異常3色覚と診断された先天赤緑色覚異常者におけるLanthony desaturated D-15 testの意義.
    日本視能訓練士協会誌 2008 （投稿中）
  • 林孝彰, 竹内智一. 色覚の展望—2006年—. 眼科2008 （印刷中）
  • 林孝彰, 竹内智一, 久保朗子, 北原健二, 常岡寛. 男性先天赤緑色覚異常者における遺伝子診断の有用性. 臨床眼科 （印刷中）
  • 林孝彰, 竹内智一, 常岡寛. 2型3色覚と診断された女性先天赤緑色覚異常者に対する遺伝子診断の試み. 臨床眼科 （印刷中）
  • 林孝彰. 10章. 遺伝性疾患. 先天色覚異常の診断とカウンセリングの実際. 樋田哲夫, 江口秀一郎 編集.「眼科診療のコツと落とし穴シリーズ」3巻『眼科検査・診断のコツと落とし穴』, 東京, 中山書店 （印刷中）
  • 林孝彰. [色覚異常] 1. 色覚異常があるといわれました。就職試験のときに報告すべきでしょうか？. 坪田一男 編集. 患者さんから浴びせられる眼科疾患100の質問~達人はどう答え、どう対応するか~, 東京, メディカルレビュー社 （印刷中）
  • 林孝彰. [色覚異常] 2. 複視： 昨晩から両目で見ると物が2つに見えるようになりました。どうすればいいですか？. 坪田一男 編集. 患者さんから浴びせられる眼科疾患100の質問~達人はどう答え、どう対応するか~, 東京, メディカルレビュー社 （印刷中）
  • 林孝彰. 色覚の展望—2005年—. 眼科2007 ； 49 ： 1127-1146.
  • 林孝彰. [第22章 検査総論] [6] 網膜機能・電気生理学的検査・色覚異常. 田野保雄, 樋田哲夫 編集. 今日の眼疾患治療指針 第2版, 東京, 医学書院 2007 pp. 744-746.
  • 林孝彰. [第22章 検査総論] [6] 網膜機能・電気生理学的検査・色覚検査：色覚検査表による色覚検査. 田野保雄, 樋田哲夫 編集. 今日の眼疾患治療指針 第2版, 東京, 医学書院 2007 pp. 746-748.
  • 林孝彰. [第22章 検査総論] [6] 網膜機能・電気生理学的検査・色覚検査：パネルD-15, Farnsworth-Munsell 100-hueテスト, ランタンテスト, アノマロスコープ. 田野保雄, 樋田哲夫 編集. 今日の眼疾患治療指針 第2版, 東京, 医学書院 2007 pp. 748-751.
  • Hayashi T, Kubo A, Takeuchi T, Gekka T, Goto-Omoto S, Kitahara K. ： Novel form of a single X-linked visual pigment gene in a unique dichromatic color-vision defect. Visual Neuroscience 2006 ； 23 ： 411-417.
  • Deeb SS, Liu Y, Hayashi T. ： Mutually exclusive expression of the L and M pigment genes in the human retinoblastoma cell line WERI： resetting by cell division. Visual Neuroscience 2006 ； 23 ： 371-378.
  • 北原健二, 林孝彰. ヒト視細胞中の視物質についての分子生物学的研究および遺伝性網膜・視神経疾患の分子生物学的研究. 柱III 遺伝子診断および遺伝子治療プロジェクト. 患者のためのDNA・タンパク質・細胞科学の推進. 平成12年度〜平成16年度私立大学学術研究高度化推進事業 [バイオベンチャー研究開発拠点整備事業] Vol. 4. 2005： 2438-2693.
  • 林孝彰、尾本聡、久保朗子、西尾佳晃、北原健二. 家系調査から可能であった第1色弱女児の赤・緑視物質遺伝子型の同定. 日本眼科学会雑誌 2004 ； 108 ： 489-495.
  • Deeb SS, Jagla WM, Jägle H, Hayashi T, Sharpe. Genotypic variation in multi-gene dichromats. ed. Mollon JD, Pokorny J, Knoblauch K, In Normal and defective colour vision, Chapter 31. Oxford University Press, Oxford 2003 pp. 299-306.
  • 林孝彰. 眼関連遺伝子 –最近の知見と今後の展望– ： 色覚異常 –Color vision deficiencies–. 眼科 2003 ； 45 ： 1937-1942.
  • 北原健二, 林孝彰. ヒト視細胞中の視物質についての分子生物学的研究. 柱III 遺伝子診断および遺伝子治療プロジェクト. 患者のためのDNA・タンパク質・細胞科学の推進. 平成12年度〜平成16年度研究成果中間報告書 [バイオベンチャー研究開発拠点整備事業] Vol. 2. 2003： 1035-1088.
  • Jagla WM, Jägle H, Hayashi T, Sharpe LT, Deeb SS. The molecular basis of dichromatic color vision in males with multiple red and green visual pigment genes. Human Molecular Genetics 2002 ； 11 ： 23-32.
  • 林孝彰. 視覚分野2 ： 先天色覚異常の遺伝子. 第3回感覚器疾患研修会 2002 ； 3 ： 1-26.
  • Hayashi T, Yamaguchi T, Kitahara K, Sharpe LT, Jägle H, Yamade S et al. The importance of gene order in expression of the red and green visual pigment genes and in color vision. Color Res Appl 2001 ； 26 ： S79-S83.
  • Ueyama H, Hayashi S, Tanabe S, Tanaka Y, Hayashi T, Deeb SS et al. Number and arrangement of the red and green visual pigment genes in color-normal Japanese males. Color Res Appl 2001 ； 26 ： S84-S88.
  • 山出新一, 小田早苗, 田中敬, 上山久雄, 田辺詔子, 林孝彰, Samir Deeb. 正常遺伝子型を持つ色覚異常例の解析. 臨床眼科 2001 ； 55 ： 265-269.
  • Deeb SS, Hayashi T, Winderickx J, Yamaguchi T. Molecular analysis of the human red／green visual pigment gene locus： Relationship to color vision. Methods in Enzymology 2000 ； 316 ： 651-670.
  • Hayashi T, Motulsky AG, Deeb SS. Position of a ‘green-red’ hybrid gene in the visual pigment array determines colour-vision phenotype. Nature Genetics 1999 ； 22 ： 90-93.